Hydrogen: Một chiến lược điều trị mới trong bệnh thận

Bệnh thận là một trong những bệnh thường gặp ở người. Các loại bệnh thận phổ biến bao gồm chấn thương thận cấp tính (AKI), xơ hóa thận, bệnh thận đa nang và ung thư biểu mô tế bào thận. Có nhiều lựa chọn điều trị cho các bệnh thận, bao gồm điều trị bằng thuốc, lọc máu thận và ghép thận. Trong những năm gần đây, việc nghiên cứu sử dụng hydro để điều trị các bệnh này ngày càng được chú ý. Hiđro thể hiện tính khử mạnh và thường được dùng làm chất khử trong các phản ứng hóa học.

Các ứng dụng điều trị của H 2 lần đầu tiên được báo cáo vào năm 1975, khi kích thước khối u giảm đáng kể khi chuột bạch tạng không lông bị ung thư biểu mô tế bào vảy được tiếp xúc với hỗn hợp 2,5% oxy và 97,5% hydro ở tổng áp suất 8 atm trong tối đa 2 tuần. [ 1 ]. Năm 2007, Ohsawa và cộng sự. [ 2] lần đầu tiên đề xuất rằng khí hydro có đặc tính chống oxy hóa và chống nhiễm khuẩn có thể bảo vệ não khỏi chấn thương do thiếu máu cục bộ tái tưới máu (I / R) (IRI) và đột quỵ bằng cách trung hòa chọn lọc các gốc hydroxyl. Hydro đã thu hút nhiều sự chú ý do tác dụng điều trị tiềm ẩn của nó đối với các bệnh về thận. Nhiều mô hình lâm sàng và thực nghiệm về bệnh thận, cũng như tích lũy bằng chứng trong các lĩnh vực y sinh khác, đã chứng minh rằng hydro có thể hoạt động như một tác nhân thu gom để giảm bớt một cách có chọn lọc các loại oxy phản ứng (ROS). Hít phải khí hydro hoặc sử dụng dung dịch nước chứa hydro có thể tạo ra tác dụng bảo vệ tế bào mạnh mẽ.

Trong bài tổng quan này, chúng tôi sẽ tập trung vào vai trò sinh lý của hydro trong các bệnh thận, tiềm năng của nó như một chiến lược điều trị và các cơ chế có thể liên quan đến tác dụng bảo vệ của nó. Ngoài ra, kết quả của các nghiên cứu gần đây về hydro trong các mô hình bệnh thận khác nhau cũng được thảo luận.

Cơ chế hành động

Để giải thích đầy đủ các tác dụng phòng ngừa và điều trị của H 2 , Hình 1 và Hình 2 cho thấy các tác dụng sinh học của H 2 và tác động của nó đối với sự chết của tế bào.

Hình 1.

Tác dụng sinh học của H 2 . H2 thể hiện các hoạt động chống oxy hóa, chống viêm có chọn lọc, và đóng một vai trò trong việc điều chỉnh ty thể, hệ thống miễn dịch và stress ER. H2 sàng lọc có chọn lọc • OH và ONOO - , điều chỉnh Nrf2 / ARE, SOD, CAT, GSH và HO-1, và điều chỉnh giảm sự biểu hiện của các cytokine tiền viêm và gây viêm bao gồm TNF-α, NF-kβ, IL-1β, IL-6, IL-8 và IL-10, cũng như điều chỉnh giảm các yếu tố liên quan đến stress ER bao gồm GRP78 và TRAF2. H2 cũng điều chỉnh ROS để giúp duy trì chức năng của ti thể. Cuối cùng, H2 làm giảm sự bài tiết các cytokine và các yếu tố hoạt động mạch máu và duy trì sự cân bằng của hệ thống miễn dịch.

Hình 2.

Ảnh hưởng của H 2 đến quá trình chết tế bào. Các hoạt động của H2 bao gồm ức chế quá trình apoptosis, điều hòa quá trình tự chết, ferroptosis và pyroptosis; tuy nhiên vẫn chưa rõ cơ chế cụ thể.

Tác dụng sinh học của H 2

Chống oxy hóa

H 2 , một chất oxi hóa mạnh, có thể phản ứng với axit nucleic mà không cần phân biệt. Quá trình phân hủy các chất và giải phóng năng lượng bên trong hoặc bên ngoài cơ thể được gọi là quá trình oxy hóa. Quá trình oxy hóa mạnh mẽ của ROS nội bào hoặc các gốc tự do gây ra stress oxy hóa (OS), một trạng thái mất cân bằng giữa quá trình oxy hóa và tác dụng chống oxy hóa trong cơ thể, được coi là nguyên nhân chính gây ra lão hóa, khởi phát và tiến triển bệnh. OS cấp tính gây ra bởi I / R hoặc viêm gây ra tổn thương nghiêm trọng cho các mô và OS mãn tính được công nhận là tác nhân gây ra nhiều bệnh thận. Hydro có thể quét các gốc tự do. Hydro khử có chọn lọc các gốc hydroxyl (• OH) và peroxynitrit (ONOO -), là những chất oxy hóa mạnh phản ứng không phân biệt với axit nucleic, lipid và protein, dẫn đến phân mảnh DNA, peroxy hóa lipid và bất hoạt protein [ 2 ]. Những lợi ích điều trị tiềm năng của H 2 được mô tả lần đầu tiên vào năm 2007. Ohsawa et al. [ 2 ] nhận thấy rằng H 2 khử chọn lọc • OH và ONOO - trong các tế bào nuôi cấy và kiểm tra xem H 2 có khử các dạng oxy hóa của các phân tử sinh học liên quan đến phản ứng oxy hóa-khử chuyển hóa trong các xét nghiệm không tế bào hay không. Ở nhiệt độ phòng và pH trung tính, dung dịch bão hòa với H 2không làm giảm các dạng oxy hóa của nicotinamide adenin dinucleotide, dạng oxy hóa của flavin adenin dinucleotide, hoặc dạng oxy hóa của cytochrome C. Do đó, H 2 không ảnh hưởng đến chuyển hóa oxy hóa-khử hoặc mức độ O 2 - , H 2 O 2 , và NO, tất cả đều đóng vai trò sinh lý quan trọng ở nồng độ thấp. Là các phân tử tín hiệu điều hòa, chúng tham gia vào nhiều dòng truyền tín hiệu và điều chỉnh các quá trình sinh học như quá trình chết theo quy luật, tăng sinh tế bào và biệt hóa. Do đó, H 2 có đặc tính chống oxy hóa chọn lọc giúp bảo vệ não chống lại tổn thương I / R bằng cách trung hòa đặc biệt • OH và ONOO - nhưng không phải O 2 -, H 2 O 2 , và NO [ 2 ]. Không giống như nhiều chất chống oxy hóa có tính khử mạnh, nó không ảnh hưởng đến các quá trình sinh lý thiết yếu của cơ thể [ 3 ]. Ngoài việc trung hòa trực tiếp các gốc tự do, hydro có thể kích hoạt con đường Nrf2 / ARE in vivo và in vitro, làm tăng quá trình phiên mã của các gen enzyme chống oxy hóa hạ nguồn, chẳng hạn như heme oxygenase 1 (HO-1), và góp phần vào hoạt động chống oxy hóa [ 4 ]. Hydro cũng có thể làm tăng biểu hiện của superoxide dismutase nội sinh, catalase [ 5 ] và giảm glutathione (GSH) [ 6], tất cả đều giúp giảm tác hại của quá trình oxy hóa. Hydro đóng các vai trò khác nhau trong quá trình lọc ROS có chọn lọc, truyền tín hiệu theo tầng xuôi dòng và điều hòa hoạt động của enzym chống oxy hóa. Do đó, các nghiên cứu về cơ chế chống oxy hóa của hydro và ảnh hưởng của nó trong việc giảm thiệt hại do OS ở thận đã cung cấp một hướng mới cho việc điều trị các bệnh thận trong tương lai.

Hệ miễn dịch

Các nghiên cứu cơ bản và lâm sàng đã chỉ ra rằng H 2 là một chất điều hòa quan trọng có tác dụng chống oxy hóa, chống viêm và chống nhiễm trùng [ 7 ]. H 2 cho thấy có tác dụng chống viêm trong các đại thực bào được kích hoạt bằng LPS, theo Hong et al. [ 8 ], bằng cách ức chế giải phóng các cytokine chống viêm và tăng giải phóng cytokine chống viêm, có thể qua trung gian HO-1. Sau đó, một số nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng hồi sức bằng nước muối làm giàu hydro có thể cải thiện đáng kể tổn thương mô và cơ quan, có khả năng làm giảm phản ứng viêm và OS bằng cách ức chế sự biểu hiện và hoạt hóa của NF-κB [ 9 ]. H 2cũng có thể ức chế sự biểu hiện của các cytokine tiền viêm trong quá trình viêm và giảm sự biểu hiện quá mức sớm của các cytokine tiền viêm, chẳng hạn như interleukin (IL) -1β, IL-6, IL-8, IL-10, và yếu tố hoại tử khối u. -alpha (TNF-α) trong nhiều mô hình động vật [ 10 ]. Mạng lưới các chất trung gian gây viêm và các tế bào tác động gây viêm và sự mất cân bằng giữa các cytokine tiền viêm và các cytokine chống viêm đóng một vai trò quan trọng trong sự xuất hiện và tiến triển của các bệnh thận. Do đó, việc điều trị các bệnh viêm thận từ quan điểm của các cytokine tiền viêm và các cytokine chống viêm có thể là một lộ trình thú vị để nghiên cứu thêm về vai trò của hydro trong việc điều chỉnh và duy trì cân bằng nội môi trong bệnh viêm thận.

Bệnh thận do đái tháo đường (DN) là một biến chứng nghiêm trọng của bệnh đái tháo đường. Các rối loạn chuyển hóa có thể xảy ra ở DN và biểu hiện như tình trạng viêm cục bộ của thận có thể dẫn đến xơ hóa và tái tạo cấu trúc của cơ quan. Do đó, việc giải quyết tình trạng viêm qua trung gian miễn dịch là rất quan trọng để điều trị DN [ 11 ]. Trong các bệnh AKI, chẳng hạn như nhồi máu động mạch thận hoặc chấn thương thận do chất độc, các tế bào miễn dịch trong thận được kích hoạt. Các tế bào biểu mô thận bị tổn thương sẽ kích hoạt các con đường phản ứng với stress, dẫn đến bài tiết các cytokine và các yếu tố hoạt động mạch, dẫn đến tổn thương bệnh lý miễn dịch [ 12 ]. Mặt khác, hydro có thể ngăn chặn việc sản xuất các chất có hoạt tính miễn dịch [ 13]. Chúng tôi suy đoán rằng hydro có tương lai trong bệnh thận miễn dịch vì nó có liên quan chặt chẽ đến các tác dụng chống oxy hóa đáng kể. Tuy nhiên, hiện tại không có dữ liệu lâm sàng để xác nhận điều này. Các nghiên cứu sâu hơn được yêu cầu để xác nhận lý thuyết này.

Quy định về ứng suất ER

Căng thẳng lưới nội chất (ER) xảy ra khi căng thẳng bệnh lý gây ra sự tích tụ các protein chưa mở ra trong ER. Zhao và cộng sự. [ 14 ] quan sát thấy rằng hydro hít vào làm giảm đáng kể mức protein liên quan đến stress ER và làm giảm tổn thương mô trong IRI cơ tim. Sau đó, người ta phát hiện ra rằng hỗn hợp của H 2 và O 2 có thể ức chế stress ER thông qua yếu tố khởi đầu eIF2α kinase-sinh vật nhân chuẩn giống như ER được khu trú tại PKR 2 Yếu tố phiên mã kích hoạt alpha 4 (PERK-eIF2α-ATF 4), inositol- yêu cầu enzyme 1-X-box liên kết protein 1 (IRE 1-XBP1) và con đường ATF 6. Một nghiên cứu về mối quan hệ giữa căng thẳng H 2 và ER ở chuột với IRI cho thấy H 2giảm biểu hiện GRP78 và yếu tố liên quan đến thụ thể TNF 2 [15 ], chỉ ra rằng tác dụng bảo vệ của H 2 trên IRI cơ tim có liên quan đến việc giảm căng thẳng ER. Về bệnh thận, các nghiên cứu tập trung vào ảnh hưởng của hydro như một chất điều chỉnh giảm stress ER rất khan hiếm; tuy nhiên, chúng tôi coi đây là một hướng nghiên cứu thú vị trong tương lai.

Kiểm tra chất lượng ty thể

Con đường viêm nhiễm do urat trong bệnh thận urat liên quan đến sự xâm nhập của các tinh thể urat vào các lysosome nội bào, chúng bị phân hủy để tạo ra ROS ty thể, kích hoạt các thể viêm NLRP3 [ 16 ]. Việc sản xuất ROS quá mức là do sự giải phóng canxi trong ER, dẫn đến khử cực ty thể và mất điện thế màng ty thể. Sự khử cực của ty thể dẫn đến việc giải phóng nhiều ROS hơn trong ty thể. Sự điều hòa tiêu cực của ROS bởi hydro có thể giúp duy trì chức năng của ty thể [ 13 , 17 ]. Hiện tại, quy định về chức năng của ty thể bằng cách sử dụng hydro vẫn chưa được báo cáo trong điều trị các bệnh về thận, nhưng đây có thể là một lĩnh vực nghiên cứu đầy hứa hẹn.

Ảnh hưởng của H 2 đến sự chết của tế bào

Chống apoptosis

Apoptosis là một hình thức chết tế bào theo chương trình, đặc trưng bởi sự co rút tế bào, hình thành cơ thể apoptotic, karyorrhexis và ngưng tụ nhiễm sắc. Apoptosis có thể được gây ra bằng cả hai con đường nội sinh và ngoại sinh. H 2 đóng một vai trò chống nhiễm trùng bằng cách điều hòa tăng hoặc giảm điều hòa các yếu tố liên quan đến quá trình apoptotic. H 2 cũng ức chế sự biểu hiện của các yếu tố tiền bào ung thư tế bào B-2-liên kết với protein X (Bax), caspase-3, -8 và -12, và điều hòa các yếu tố kháng tế bào ung thư tế bào B-2 (Bcl- 2) và u lympho tế bào B-cực lớn (Bcl-xl) [ 18]. Người ta nhận thấy rằng việc tiêm vào màng bụng một dung dịch giàu hydro 10 phút trước khi cơ xương ở I / R có thể làm giảm sự biểu hiện của protein apoptotic Bax và cytochrome C (có thể kích hoạt sự biểu hiện của phản ứng thác caspase do caspase gây ra), và tăng sự biểu hiện của protein kháng tế bào gốc Bcl-2, do đó làm giảm chấn thương cơ xương sau khi tái tưới máu [ 19 ]. Các học giả khác đã phát hiện ra rằng việc tiêm vào màng bụng một dung dịch giàu hydro có thể làm tăng đáng kể tỷ lệ sống sót của vạt da, điều này có liên quan đến việc điều chỉnh con đường ASK-1 / JNK và tỷ lệ Bax / Bcl-2 [ 20 ]. Tuy nhiên, cơ chế chính xác của tác dụng chống xà phòng hóa của hydro trong bệnh thận vẫn chưa hoàn toàn rõ ràng.

Autophagy

Autophagy là một cơ chế quan trọng để duy trì cân bằng nội môi của tế bào và thúc đẩy việc sử dụng năng lượng [ 21 ]. Autophagy có tác động đáng kể đến chức năng thận và cân bằng nội môi. Trong các nghiên cứu về thận sử dụng động vật trưởng thành, autophagy đã được phát hiện có tác động đến các loại tế bào thận khác nhau để giúp duy trì bệnh lý thận và cân bằng nội môi [ 22 ]. Căng thẳng liên quan đến autophagy hoặc autophagy quá mức có thể làm trầm trọng thêm tình trạng tổn thương do viêm của các mô và cơ quan. Khi các tập hợp protein trở nên độc hại, quá trình autophagy sẽ được kích hoạt và một khi quá trình autophagy quá mức gây ra tổn thương mô, quá trình autophagy sẽ bị chặn lại. H 2 dường như đóng một vai trò điều hòa [ 7 ]. Guan và cộng sự. [ 23 ] tiết lộ rằng H 2có thể cải thiện tình trạng tổn thương thận do thiếu oxy liên tục (CIH) mãn tính gây ra bằng cách giảm căng thẳng ER và kích hoạt autophagy bằng cách ức chế kích hoạt P38 và JNK MAPK phụ thuộc OS. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng và động vật bổ sung là cần thiết để khám phá thêm các cơ chế cơ bản.

Pyroptosis

Định nghĩa về pyroptosis lần đầu tiên được đề xuất vào năm 2012. Nó đi kèm với sự tích tụ oxy lipid phản ứng được xúc tác bởi sắt, quá trình chết tế bào, hoại tử, và autophagy [ 24 ]. Trong những năm gần đây, đã có bằng chứng cho thấy bệnh pyroptosis đóng một vai trò quan trọng trong sự xuất hiện và phát triển của AKI [ 25 , 26 ], xơ hóa thận [ 27 ], bệnh thận đa nang [ 28 ], và ung thư biểu mô tế bào thận [ 24 , 29]. Vì có sự trùng lặp đáng kể giữa các con đường điều hòa hydro và các con đường pyroptosis, chúng tôi đã giả thuyết rằng hydro có thể đóng một vai trò trong việc điều trị các bệnh thận bằng cách điều chỉnh các con đường pyroptosis. Có rất ít nghiên cứu về vấn đề này, vì vậy có thể cần nghiên cứu thêm để xác nhận giả thuyết này.

Ferroptosis

Ferroptosis khác biệt về mặt hình thái, sinh hóa và di truyền với apoptosis, autophagy và các dạng hoại tử khác nhau. Nó được đặc trưng bởi sự tích tụ phụ thuộc sắt của ROS và quá trình peroxy hóa lipid, và nó có thể bị ngăn chặn bởi các chất thải sắt, chất chống oxy hóa ưa béo và chất ức chế peroxy hóa lipid [ 24 ]. Một nghiên cứu gần đây [ 30 ] cho thấy HMGB1 là một chất điều hòa quá trình ferroptosis mới qua con đường RAS-JNK / p38. Yu và cộng sự. [ 31 ] đã chứng minh rằng xử lý bằng H 2 dưới dạng khí làm giảm mức HMGB1. Do đó, chúng tôi suy đoán rằng H 2có thể là một tác nhân thuốc tiềm năng cho các bệnh thận. Ferroptosis là một hình thức điều hòa quá trình chết của tế bào không hoạt động phụ thuộc vào sắt, góp phần gây ra thiệt hại trong các mô hình AKI. HO-1, một nguồn tiềm năng của sắt nội bào, là một enzym bảo vệ tế bào gây ra bởi căng thẳng tế bào. Do đặc tính kháng khuẩn và kháng viêm [ 32 ], nó có tác dụng bảo vệ AKI. Hoạt độ HO-1 có thể được tăng lên bởi hydro. Một nghiên cứu gần đây [ 32] chứng minh rằng các tế bào biểu mô thận thiếu HO-1 nhạy cảm hơn với quá trình ferroptosis, cho thấy rằng sắt tự do do HO-1 tạo ra không tự thúc đẩy quá trình ferroptosis và HO-1 có tác dụng chống ferroptotic. Mặc dù các cơ chế đằng sau tác dụng của hydro đối với quá trình ferroptosis vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn, nhưng nó có thể tạo thêm hướng mới cho việc tìm kiếm các phương pháp điều trị bệnh thận.

Vai trò của bệnh thận

Ảnh hưởng của H 2 trong các bệnh thận được trình bày trong Bảng  1 .

Độc tính trên thận do thuốc

Tình trạng nhiễm độc thận do thuốc ngày càng trở nên phổ biến hiện nay. Nguyên nhân phổ biến của ngộ độc thận có thể là do thuốc, chẳng hạn như thuốc kháng sinh hoặc thuốc kháng u. Cisplatin, một chất hóa trị ung thư được sử dụng rộng rãi, có hiệu quả chống lại nhiều khối u rắn, bao gồm ung thư phổi, buồng trứng và ung thư vú. Độc tính trên thận là độc tính giới hạn liều chính của cisplatin. Mặc dù ngậm nước muối và lợi tiểu, tỷ lệ nhiễm độc thận nằm trong khoảng 20–30% [ 33 ]. Cisplatin có ái lực cao với các nhóm SH (sulph-hydryl), ngoài DNA, mục tiêu chính của nó [ 34 ]. Sự tương tác giữa cisplatin và nhóm SH dẫn đến sự suy giảm GSH, dẫn đến giảm hệ thống chống oxy hóa tế bào và tích tụ ROS và các sản phẩm của nó [ 34]. Cisplatin chủ yếu được tích lũy ở thận vì nó được bài tiết phần lớn qua cơ quan này [ 35 ]. Sự tích tụ cisplatin và tạo ROS trong thận có thể là do độc tính trên thận do cisplatin. Nakashima-Kamimura và cộng sự. [ 36] cho thấy việc hít phải khí hydro có tác dụng bảo vệ chống lại cisplatin. Đối với hệ điều hành cấp tính và mạnh do I / R gây ra, 1% khí hydro cung cấp đủ khả năng bảo vệ, trong khi việc hít phải khí hydro 1% hoặc 2% có thể áp dụng cho các phương pháp điều trị ngắn hạn. Ngoài khí hydro, nghiên cứu này đã chứng minh rằng uống nước hydro ad libitum cũng có hiệu quả trong việc thu được tác dụng bảo vệ đáng kể. Sau đó, một số nhà nghiên cứu xác nhận rằng nước giàu hydro (HW) cải thiện tình trạng rối loạn chức năng thận do độc tính trên thận do cisplatin gây ra ở chuột, bằng cách sử dụng CT tăng cường độ tương phản động và chụp cộng hưởng từ phụ thuộc mức độ oxy hóa máu [ 37 , 38]. Ngoài ra, CTNH còn khôi phục trạng thái cân bằng oxy hóa khử, ức chế tổn thương hệ điều hành và cải thiện chức năng thận do cyclosporin A gây ra thông qua việc kích hoạt con đường tín hiệu Keap1 / Nrf2 [ 39 ]. Các phát hiện ở trên [ 36 - 39 ] xác nhận rằng CTNH có thể là một chiến lược điều trị đầy hứa hẹn để điều trị các bệnh thận và ngăn ngừa nhiễm độc thận mãn tính trên lâm sàng sau khi cấy ghép nội tạng.

Xơ thận

Xơ hóa thận, được đặc trưng bởi sự tích tụ của các vết sẹo trong nhu mô, đại diện cho một con đường cuối cùng phổ biến của bệnh thận mãn tính và tiến triển. Xơ hóa thận ảnh hưởng đến một nửa số người trưởng thành trên 70 tuổi và 10% dân số thế giới [ 40 ]. Vì vậy, tích cực tìm hiểu cơ chế bệnh sinh và các biện pháp phòng thủ của xơ hóa thận là quan trọng để cải thiện tiên lượng bệnh thận. Xing và cộng sự. [ 41] đã sử dụng HW để điều trị mô hình chuột Balb / C bị xơ hóa thận do tắc nghẽn niệu quản một bên. Nghiên cứu của họ cho thấy rằng CTNH làm giảm xơ hóa thận do tắc nghẽn niệu quản một bên. Trong mô hình tế bào, HW ngăn cản tế bào HK-2 chuyển đổi từ biểu mô sang trung mô do TGF-β1 gây ra, trong đó Sirt1 khác với con đường TGF-β1 / Smad2 có liên quan. Nghiên cứu ngụ ý tiềm năng điều trị của hydro chống lại quá trình xơ hóa, với Sirt1 là mục tiêu tiềm ẩn để điều trị và chẩn đoán xơ hóa. Chen và cộng sự. [ 42] phát hiện ra rằng nước muối giàu hydro (HRS) cho thấy tác dụng bảo vệ trong việc ngăn ngừa tổn thương thận và có thể ức chế xơ hóa thận sau chấn thương IR ở chuột. HRS có thể được sử dụng thông qua việc giữ lại biểu hiện Klotho và kích hoạt quá trình tự động trong thận. Nghiên cứu trong tương lai nên nhằm mục đích tìm ra một phương pháp không xâm lấn để điều trị xơ hóa thận.

Thiếu máu cục bộ-Tái tưới máu chấn thương

IRI, không thể tránh khỏi trong cấy ghép nội tạng, gây tổn hại nghiêm trọng đến chức năng và sự sống còn của mảnh ghép thận. Một trong những sự kiện chính trong quá trình tái tưới máu do thiếu máu cục bộ là tạo ra các gốc oxy gây độc tế bào, dẫn đến tổn thương tế bào bằng cách gây ra tổn thương DNA, oxy hóa protein, peroxy hóa lipid và quá trình apoptosis [ 43 ]. Năm 2001, Noiri và cộng sự. [ 44 ] đã chứng minh rằng việc tạo ra ROS và NO trong IRI có thể dẫn đến việc hình thành chất chuyển hóa gây độc tế bào, peroxynitrite (ONOO - ), có thể gây ra quá trình peroxy hóa lipid và tổn thương DNA. Sự chuyển đổi nhanh chóng từ tình trạng thiếu máu cục bộ sang tái tưới máu gây ra tổn thương hệ điều hành [ 45 ]. Để bắt chước chứng thiếu máu cục bộ, Ohsawa et al. [ 2] khiến các tế bào thần kinh bị thiếu oxy-glucose (OGD) trong điều kiện khí nitơ hoặc hydro trong 60 phút, sau đó được tái tưới máu với môi trường chứa O 2 và glucose. Sự phát huỳnh quang HPF cho thấy rằng, 10 phút sau khi hoàn thành OGD, sau đó là tái tưới máu, nồng độ • OH tăng lên đáng kể khi không có H 2 nhưng giảm đi khi có H 2 . Vào 24 giờ sau khi OGD và tái tưới máu, H ​​2 làm tăng khả năng sống và tồn tại của tế bào thần kinh, cho thấy H 2 bảo vệ tế bào thần kinh chống lại sự chết tế bào do OS gây ra. Ngoài ra, 8-OHdG và malondialdehyde lần lượt là các dạng chính của ROS gây ra tổn thương DNA và lipid [ 43 ]. Cho rằng H 2Kawamura et al. [ 43 ] đánh giá hệ điều hành bằng cách theo dõi nồng độ 8-OHdG trong nước tiểu và nồng độ malondialdehyde trong huyết thanh. 8-OHdG và malondialdehyde, là các sản phẩm peroxy hóa của DNA và lipid, được sử dụng rộng rãi làm chất đánh dấu OS [ 46 - 48 ]. Việc điều trị bằng nano-Si dẫn đến việc giảm nồng độ 8-OHdG và malondialdehyde trong nước tiểu do IRI tăng lên. Tóm lại, • OH và ONOO - là ROS chính đóng góp vào IRI, trong khi 8-OHdG và malondialdehyde có thể được sử dụng như các dấu hiệu hệ điều hành chính cho IRI. Kể từ khi phát hiện ra các đặc tính chống oxy hóa chọn lọc của hydro phân tử (H 2) vào năm 2007, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng hydro có tác dụng có lợi trong nhiều mô hình động vật của OS in vivo [ 2 , 49 , 50 ]. Điều trị H 2 đã được chứng minh là loại bỏ IRI sau thiếu máu cục bộ ấm và lạnh, và do đó, nó được xác định là một liệu pháp tiềm năng để cải thiện kết quả ghép thận [ 8 ]. Li và cộng sự. [ 51] đã gây ra mô hình IRI thận trên chuột và thấy rằng điều trị bằng dung dịch HRS (HRSS) làm giảm đáng kể xung huyết kẽ, phù nề và xuất huyết so với điều trị bằng nước muối. HRSS có thể thúc đẩy phục hồi chức năng thận sau khi IRI ở chuột bằng cách ức chế con đường TNF-α / IL-6 gây viêm, làm tăng tỷ lệ Bcl-2 / Bax và làm giảm quá trình apoptosis của tế bào thận. Một nghiên cứu khác [ 52 ] báo cáo rằng HRS cải thiện phản ứng của thận với I / R ở chuột già, có thể bằng cách giảm OS và điều hòa biểu hiện gen HO-1. Ngoài ra, Nishida et al. [ 53 ] đã tiến hành một nghiên cứu để đánh giá ảnh hưởng của hỗn hợp H 2khí và khí CO (khí kép) so với khí hiđro (H2: 2%) đơn chức trên I / R tổn thương thận. Họ đã quan sát thấy các tác dụng bảo vệ tế bào của điều trị kép so với điều trị H 2 và tổn thương thận I / R về hoạt động thu dọn gốc superoxide và các đặc điểm mô hóa học. Những con chuột được điều trị kép cho thấy giảm đáng kể cả nitơ urê máu và sự biểu hiện của một số cytokine gây viêm (IL-6, TNF-α, ICAM-1, HIF-1α, NF-κB, và HO-1). Mặc dù cơ chế của tác dụng bảo vệ của hydro vẫn chưa rõ ràng, nhưng việc áp dụng liệu pháp hydro có thể là một phương pháp mới đơn giản, an toàn, tiết kiệm và hiệu quả để bảo vệ khỏi chấn thương thận.

Máy tính thận

Sỏi thận, gây ra bởi sự tích tụ bất thường của các chất kết tinh (canxi oxalat - CaOx - phổ biến nhất), là một trong những bệnh phổ biến nhất của hệ tiết niệu. Để đánh giá tác dụng bảo vệ và cơ chế cơ bản của khí hydro (H 2 ) trong sự lắng đọng tinh thể CaOx ở thận do glyoxylate gây ra ở chuột, Peng et al. [ 54 ] thiết lập mô hình lắng đọng tinh thể CaOx ở động vật gặm nhấm bằng cách tiêm glyoxylate (tiền chất của oxalate) vào bụng trong 5 ngày. Theo kết quả về mức độ bài tiết canxi trong nước tiểu, lắng đọng canxi ở thận, bài tiết huyết thanh của phân tử chấn thương thận-1 (KIM-1), và xét nghiệm TUNEL, việc hít thở H 2làm giảm thành công sự kết tinh của CaOx và bảo vệ chống lại tổn thương thận. Sự lắng đọng tinh thể trong thận có liên quan đến OS. OS dẫn đến apoptosis và hoại tử các tế bào biểu mô ống thận. Đây là yếu tố chính gây tổn thương tế bào biểu mô ống thận [ 55 ] và góp phần làm lắng đọng tinh thể thận và tạo sỏi thận [ 56 ], do sản xuất ROS [ 57 ]. ROS được coi là chất độc tế bào và có thể làm hỏng nhiều loại đại phân tử [ 58 ]. Các nghiên cứu về chuyển hóa trong huyết thanh trên chuột [ 55 ] cho thấy H 2bảo vệ chống lại tổn thương thận do kết tinh CaOx, có thể liên quan đến những thay đổi trong chuyển hóa axit béo, chuyển hóa phospholipid và chuyển hóa axit amin. Tuy nhiên, cần phải nghiên cứu thêm để hiểu rõ hơn về cơ chế phân tử của tổn thương thận do CaOx gây ra và tác dụng điều trị của khí hydro.

Chạy thận nhân tạo

Tăng OS có liên quan đến bệnh tim mạch nặng và tử vong sớm ở những bệnh nhân được điều trị bằng chạy thận nhân tạo (HD). Trong quá trình HD, sự tiếp xúc của màng thẩm tách với máu có thể tăng cường sản xuất OS [ 59 ]. Trong một nghiên cứu lâm sàng [ 59 ], 8 bệnh nhân chạy thận nhân tạo thường xuyên được điều trị luân phiên bằng dịch lọc máu tiêu chuẩn và dịch thẩm tách hòa tan với nồng độ hydro cao, và kết quả cho thấy dịch lọc có chứa hydro có thể làm giảm mức độ OS ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo, điều này có thể làm giảm tỷ lệ mắc các bệnh tim mạch. Do đó, dịch lọc có chứa hydro có thể cung cấp một phương pháp điều trị mới để kiểm soát urê huyết. Trong một nghiên cứu khác [ 60 ], Nakayama et al. [ 60] đã phát triển một hệ thống thẩm tách máu mới (E-HD) cung cấp dung dịch lọc máu có pha H 2 (30–80 ppb) bằng cách điện phân nước và tiến hành một nghiên cứu quan sát tiềm năng, không bị đe dọa, khám phá tác động lâm sàng của nó. Kết luận rằng E-HD là một yếu tố độc lập có ý nghĩa trong việc giảm nguy cơ các biến cố chính của tử vong do mọi nguyên nhân và sự phát triển của các biến cố tim mạch-mạch máu não không gây chết người. Do đó, việc áp dụng các giải pháp tăng cường H 2 có thể cải thiện hệ điều hành trong quá trình HD, mặc dù cần nghiên cứu thêm để xác định tác động lâm sàng của nó.

Bệnh thận mãn tính Allograft

Bệnh thận mãn tính allograft (CAN), còn được gọi là xơ hóa mô kẽ và teo ống thận không rõ nguyên nhân (IF / TA), vẫn là một trong những thực thể lâm sàng gây khó chịu nhất cho các bác sĩ ghép thận điều trị, vì nó kháng với các phương thức điều trị hiện tại và là một nguyên nhân chính gây mất mảnh ghép lâu dài [ 61 ]. Do đó, các phương pháp tiếp cận mới tiềm năng để điều trị CAN như phương pháp được mô tả bởi Cardinal et al. [ 62] rất được quan tâm. Việc bổ sung hydro vào nước uống làm giảm mức độ nghiêm trọng của CAN và tăng khả năng sống sót của mảnh ghép, cho thấy cơ chế này có thể là do giảm ROS. Do đó, CTNH đường uống là một chất chống oxy hóa và chống viêm hiệu quả giúp ngăn ngừa CAN, cải thiện tỷ lệ sống sót của ghép thận allograft chuột và có thể có giá trị điều trị trong cấy ghép.

AKI liên quan đến nhiễm trùng huyết

AKI thường gặp trong giai đoạn đầu của nhiễm trùng huyết, với tỷ lệ mắc bệnh là 55–73% [ 62 ], liên quan độc lập với tỷ lệ tử vong [ 63 ]. Khoảng 70% trường hợp AKI tự hoại tử vong. Vì vậy, việc bảo vệ thận là rất quan trọng đối với sự sống còn của những bệnh nhân này [ 64 ]. Phản ứng viêm quá mức và OS được coi là cơ chế chính của AKI nhiễm trùng [ 65 ]. Gần đây, người ta đã phát hiện ra rằng việc giảm viêm là rất quan trọng trong liệu pháp điều trị nhiễm trùng huyết, đề xuất một khái niệm điều trị mới để ngăn ngừa AKI nhiễm trùng [ 66 ]. Yao và cộng sự. [ 67] đã khám phá tác dụng bảo vệ thận của việc hít phải dung dịch giàu hydro trong khí dung trên mô hình chuột bị AKI nhiễm trùng. AKI nhiễm trùng được gây ra bằng cách thắt và chọc manh tràng kéo dài 18 giờ. AKI xảy ra trong giai đoạn đầu của nhiễm trùng huyết và được đặc trưng bởi tăng nitơ urê máu và nồng độ creatinin huyết thanh, thay đổi bệnh lý, xơ hóa thận và apoptosis tế bào biểu mô ống thận, thâm nhiễm đại thực bào và cytokine kháng viêm liên quan đến đại thực bào M1 (IL-6 và TNF-α) tạo ra trong các mô thận. Hít khí dung HRS làm tăng nồng độ mRNA kháng viêm cytokine (IL-4 và IL-13) trong các mô thận và thúc đẩy phân cực đại thực bào thành loại M2, tạo ra các cytokine chống viêm bổ sung (IL-10 và TGF-β). Cuối cùng, Hít khí dung HRS bảo vệ thận và tăng khả năng sống sót ở những con chuột bị nhiễm trùng huyết. Do đó, hít khí dung HRS dường như rất có lợi cho việc bảo vệ thận và giảm viêm trong AKI nhiễm trùng.

Các chức năng khác

Xin và cộng sự. [ 68] đã nghiên cứu tác dụng bảo vệ của CTNH đối với tổn thương thận ở chuột tăng huyết áp tự phát (SHR). Những con chuột đực 8 tuần tuổi SHR và những con chuột Wistar-Kyoto phù hợp với độ tuổi được phân ngẫu nhiên vào nhóm xử lý CTNH và điều trị bằng phương tiện. Mặc dù CTNH không có ảnh hưởng đáng kể đến huyết áp, nhưng nó cải thiện đáng kể tổn thương thận, giảm sự hình thành ROS, ngăn chặn hoạt động của NADPH oxidase và điều hòa hoạt động của superoxide GSH peroxidase, dismutase, GSH-S-epoxide transferase và catalase. Điều trị bằng CTNH khi biểu hiện suy giảm SHR của các cytokine tiền viêm như IL-6, IL-1b, TNF-a, và protein hóa trị 1 của đại thực bào, có thể qua trung gian bằng cách ức chế sự hoạt hóa của yếu tố hạt nhân-κB. Hơn nữa, Xử lý CTNH có tác dụng bảo vệ chức năng ti thể bao gồm sự hình thành adenosine triphosphate và tính toàn vẹn của màng trong SHR. Tóm lại, HW là một chiến lược đầy hứa hẹn để giảm tổn thương thận khi được sử dụng kết hợp với liệu pháp chống tăng huyết áp.

Guan và cộng sự. [ 23 ] tiết lộ rằng H 2 có thể cải thiện tổn thương thận do CIH gây ra bằng cách giảm căng thẳng ER và kích hoạt tự động thực hành thông qua việc ức chế kích hoạt p38 và JNK MAPK phụ thuộc OS. Tăng biểu hiện của thụ thể transferrin ở thận và biểu hiện của chất vận chuyển kim loại hóa trị 2, cũng như giảm biểu hiện ceruloplasmin có thể là những nguyên nhân có thể gây tích tụ sắt trong tế bào biểu mô ống lượn gần của chuột sau khi điều trị CIH. Hít phải H 2 có thể ngăn ngừa tổn thương thận do CIH gây ra thông qua ức chế quá tải sắt trong tế bào biểu mô thận, có liên quan đến cơ chế tổn thương qua trung gian OS [ 69 ].

Ngoài ra, Shi et al. [ 70 ] đã chứng minh rằng HRS có thể làm giảm tổn thương thận cấp tính trên mô hình chuột bị viêm tụy cấp nặng do natri taurocholate. Bằng cách ức chế kích hoạt NF-κB và ROS nhặt rác, HRS ngăn chặn sự phát triển của dòng chảy viêm và giảm bớt tổn thương oxy hóa ở thận. Homma và cộng sự. [ 71 ] phát hiện ra rằng AKI do thuốc cản quang ở chuột được thực hiện khi sử dụng phương pháp tiêm tĩnh mạch chất cản quang, tình nhân. Trong quá trình tiêm các loại thuốc thử này, chuột hít phải khí H 2 hoặc khí đối chứng. Việc hít H 2 có hiệu quả trong việc cải thiện mức độ nghiêm trọng của AKI do thuốc cản quang ở chuột bằng cách giảm quá trình chết rụng tế bào thận và OS.

Phần kết luận

Hiện tại, có rất ít báo cáo về việc hydro gây ra các phản ứng bất lợi trong tế bào. Hydro đã được nghiên cứu về khả năng gây đột biến gen, độc tính trên gen và độc tính dưới điện tử. Saitoh và cộng sự. [ 72 ] đã nghiên cứu tác dụng phụ và độc hại của nước điện phân làm giàu hydro có pH trung tính trên chuột (20 mL / kg / ngày, kéo dài trong 28 ngày). Không có độc tính liên quan đến việc uống nước điện giải giàu hydro về các triệu chứng lâm sàng, huyết học và mô bệnh học. Nakao và cộng sự. [ 73] đã tiến hành một nghiên cứu thử nghiệm nhãn mở về việc uống CTNH, cho thấy rằng uống aspartate aminotransferase và alanin aminotransferase có thể điều chỉnh CTNH trong khi tăng gamma-GSH transferase và bilirubin toàn phần. Tuy nhiên, những thay đổi trong các thông số này chỉ giới hạn ở một giới tính và giá trị trung bình của các thông số này nằm trong phạm vi tham chiếu bình thường có thể chấp nhận được cho cả đối tượng nam và nữ. Cho đến nay, chưa có nghiên cứu nào chỉ ra rằng hydro có tác động bất lợi rõ ràng đến việc điều trị bệnh thận.

Tóm lại, hydro đóng một vai trò duy nhất trong việc chống oxy hóa, chống viêm, chống apoptosis và chết tế bào. Một số nghiên cứu trên động vật hiện đã xác nhận tác dụng điều trị của hydro trong bệnh thận, chẳng hạn như sỏi thận, xơ hóa thận và độc tính trên thận do thuốc. Các cơ chế phân tử cụ thể đằng sau tác dụng điều trị của hydro vẫn chưa được biết. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào tác động tiêu cực của hydro và các cơ chế hoạt động cụ thể của nó trong bệnh thận. Các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn sẽ là cần thiết để chứng minh tính hiệu quả và tiết kiệm chi phí của hydro như một liệu pháp chống lại bệnh thận.